neuroglicopenia

definizione

Detta anche sindrome neuroglicopenica, è un quadro disfunzionale caratterizzato dalla carenza di glucosio a livello cerebrale, solitamente causata da ipoglicemia: la glicopenia influenza la funzione dei neuroni e altera il comportamento del cervello, in quanto il sistema nervoso centrale fa parte dei tessuti glucosio-dipendenti; la neuroglicopenia prolungata o ricorrente può provocare la perdita di coscienza, danni al cervello (potenzialmente irreversibili) ed eventuale morte.

Il cervello umano costituisce soltanto il 2% del peso totale del nostro corpo, però arriva a consumare fino al 20% delle nostre risorse energetiche: queste risorse vengono dai carboidrati, che il nostro corpo trasforma in zucchero (glucosio).

metabolismo energetico del sistema nervoso

Il cervello si distingue dagli altri organi per alcune caratteristiche metaboliche importanti, potendo ricavare l’energia necessaria al suo funzionamento solo dalla scissione aerobica del glucosio (ciclo di Krebs e fosforilazione ossidativa): il metabolismo di questo complesso sistema cibernetico dipende da un insieme di trasformazioni biochimiche e di scambi energetici, regolati da reazioni enzimatiche, che avvengono nel sistema nervoso e in particolare nel cervello, autoregolandosi, secondo modalità in buona parte differenti, rispetto al resto del corpo.

Innanzitutto il metabolismo cerebrale del glucosio non è modulato dall’insulina, in quanto questo ormone non può attraversare la barriera ematoencefalica; non possiede molecole come la mioglobina, atte a legare reversibilmente l’ossigeno, non è in grado di immagazzinare quantità significative di glucosio in forma di glicogeno e la produzione cerebrale di lattato tramite la glicolisi anaerobica è trascurabile, mentre l’utilizzazione di corpi chetonici derivati dagli acidi grassi si osserva solo in condizioni di digiuno prolungato: per questi motivi, il funzionamento del sistema nervoso e la sua stessa vita dipendono interamente dal continuo rifornimento di glucosio e ossigeno da parte del circolo sanguigno comportando che, in caso di grave calo glicemico (ipoglicemia) o di carenza di ossigeno (ipossia), l’autonomia cerebrale è garantita solo per pochi minuti.

Per ovviare almeno in parte alla propria vulnerabilità all’ipossia e all’ipoglicemia, il sistema nervoso ha la capacità di regolare la propria perfusione sanguigna tramite meccanismi sistemici e locali (neurovascular coupling): in condizioni basali, il cervello, pur costituendo solo il 2% della massa corporea, riceve circa 800 ml/minuto di sangue, pari a un settimo della gettata cardiaca, e consuma circa il 60% del glucosio e il 20% dell’ossigeno di tutto il corpo; la spesa metabolica totale del cervello (circa il 20% delle chilocalorie totali giornaliere) e il flusso sanguigno che lo perfonde restano costanti in tutte le condizioni fisiologiche, dal sonno profondo al lavoro mentale intenso, variando solo il flusso sanguigno regionale, che di volta in volta aumenta nelle aree cerebrali più attive e diminuisce in quelle meno attive, in conseguenza all’azione vasodilatatrice locale di sostanze liberate dai neuroni nello spazio extracellulare e del controllo esercitato dai periciti.

La maggior parte della richiesta energetica del sistema nervoso è necessaria al mantenimento del potenziale di riposo delle sue cellule, caratterizzato da una asimmetrica distribuzione di ioni ai due lati della membrana cellulare: per mantenere la diversa distribuzione ionica (alcuni ioni, come il sodio, sono più concentrati all’esterno della cellula, altri, come il potassio, lo sono maggiormente all’interno) vengono utilizzate particolari proteine che prendono il nome di “pompe ioniche” che consumano energia per modificare ciclicamente la loro struttura per poter assolvere a questo compito; il glucosio è il substrato fondamentale che il sistema nervoso utilizza per mantenere il potenziale d’azione delle cellule nervose.

Il cervello non può utilizzare i trigliceridi circolanti nel sangue, perché non riescono ad attraversare la barriera emato-encefalica e solo in condizioni avanzate di digiuno arriva ad avvalersi degli aminoacidi o dei corpi chetonici, come combustibile: modesti cali glicemici possono essere compensati da un aumento della irrorazione sanguigna, specialmente se la caduta è limitata ad una o poche zone del cervello, come si può avere durante lo svolgimento di un compito motorio o cognitivo o in condizioni di stress “fisiologico” ma una maggiore caduta della glicemia, specialmente se di natura sistematica, non dovuta all’attività cerebrale, ma al malfunzionamento di qualche altro sistema o al digiuno, può portare ad un progressivo deterioramento della funzione cerebrale, alla menomazione del pensiero, all’alterazione dell’umore associati (o meno) ad irritabilità, vertigini, mal di testa, stanchezza, confusione fino alle convulsioni ed al coma.

Alcuni tipi di neuroni specializzati, specialmente nell’ipotalamo, agiscono come sensori in grado di rilevare la concentrazione ematica del glucosio, mettendo in atto una serie di risposte metaboliche finalizzate a ripristinare i corretti livelli di glucosio nel sangue: tali neuroni sono capaci di generare un’ampia varietà di risposte ormonali, autonomiche e comportamentali in risposta alla neuroglicopenia: le risposte ormonali ed autonomiche comprendono il rilascio dei cosiddetti ormoni contro-regolatori, ovvero del sistema contro-insulare (detto anche diabetogeno), rappresentato soprattutto dall’asse HPA (cioè ipotalamo, lobo anteriore dell’ipofisi e ghiandole surrenali), oltre alla tiroide, che svolge un’azione antagonista a quella dell’insulina, tendendo a contrastarne gli effetti, soprattutto grazie all’azione del GH, dell’ACTH, del cortisolo e delle catecolamine che esercitano un effetto iperglicemizzante, soprattutto in situazioni di stress; la risposta più tipica, da un punto di vista comportamentale, sono lo stimolo della fame che provoca la ricerca di cibo, spesso orientata a cibi zuccherini, ovvero l’insorgere dello sugar craving, oppure il ricorso ai cosiddetti confort-food, soprattutto in condizioni di stress.

In situazioni di neuroglicopenia il cervello può utilizzare i corpi chetonici, molecole prodotte dal fegato a partire dai grassi immagazzinati nel tessuto adiposo e che, al pari del glucosio, sono in grado di entrare nel cervello passando la barriera emato-encefalica, dove sono usati come carburante di emergenza in caso di digiuno, quando non c’è sufficiente glucosio in circolazione: questo fenomeno si verifica, ad esempio, non solo nel digiuno, ma anche nelle diete chetogeniche, inventate, originariamente, per le persone affette dalla sindrome da deficienza di Glut1, una condizione che rende il cervello incapace di usare il glucosio come carburante.

sintomi della neuroglicopenia

L’ipoglicemia è la principale responsabile del quadro neurologico dipendente dalla carenza di glucidi a livello cerebrale: i sintomi possono essere classificati come neuroglicopenici, qualora sia l’espressione diretta della diminuita disponibilità di carboidrati nelle cellule del sistema nervoso, oppure come neurogenici (adrenergici), se dipendono dalla risposta ortosimpatica messa in atto per rispondere al calo glicemico; spesso sono presenti altri sintomi di accompagnamento, che sono l’espressione diretta della glicopenia a livello dell’organo che manifesta il quadro di alterazione funzionale.

I sintomi più tipicamente neuroglicopenici includono un senso di debolezza e stanchezza diffuso, vertigini, comportamenti inappropriati, difficoltà di concentrazione, confusione e obnubilamento del sensorio, visione offuscata e diplopia, perdita di coordinazione arrivando, nei casi più gravi, all’insorgenza di convulsioni e, in situazioni estreme, ictus; le manifestazioni neurogeniche, invece possono essere considerate espressione dell’attivazione dell’asse HPA ed includono ansia, sensazione di fame, tremori, sudorazione e tachicardia .

A questi sintomi se ne aggiungono di altri, suddivisi in base all’organo che viene colpito: l’interessamento del comparto cardiovascolare può essere legato sia alla presenza di catecolamine circolanti, dipendenti dall’iperattivazione surrenalica, sia per effetto diretto della glicopenia: la risposta adattogena può essere caratterizzata dalla tachicardia (bradicardia qualora l’ipoglicemia si verifichi nei neonati), ipertensione (anche se in alcuni casi si può verificare, all’opposto, ipotensione), disritmie. Talvolta possono manifestarsi sintomi respiratori come dispnea, tachipnea, edema polmonare acuto oppure sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, dispepsia, crampi addominali: ancora una volta l’influenza delle catecolamine può avere un ruolo determinante nella genesi delle manifestazioni.

Le manifestazioni specifiche della neuroglicopenia variano in base all’età e alla severità dell’ipoglicemia: nei bambini più grandi e negli adulti, l’ipoglicemia (di una certa entità) può  manifestarsi con sintomi che ricordano le crisi maniacali, una malattia mentale oppure con i segni tipici di un’intossicazione da droga o all’ubriachezza; mentre negli anziani, può produrre effetti assimilabili alle conseguenze di un ictus oppure che ricordano certe forme di demenza o malesseri difficile da definire e identificare.

Un crollo glicemico grave, nella grande maggioranza dei casi, è responsabile dell’insorgenza di crisi epilettiche o di manifestazioni di incoscienza, ma può essere bloccata senza che si verifichino danni cerebrali: la morte o i danni neurologici permanenti non sono comuni, ed in genere sono la conseguenza di un singolo episodio associato a grave ipoglicemia e caratterizzato da incoscienza prolungata, non trattata, che causa una alterazione della respirazione, non di rado associato a fattori predisponenti come gravi malattie in corso o altri tipi di vulnerabilità, anche se in alcuni casi la causa determinante del danno cerebrale o della morte è, direttamente l’ipoglicemia severa.

classificazione dell’ipoglicemia

Esistono differenti tipi di ipoglicemia: la tempistica dell’insorgenza dei sintomi, rispetto all’ora di ingestione dei pasti, è cruciale nella valutazione di un soggetto con ipoglicemia: occorre ricordare che si verifica una iperglicemia postprandiale che si manifesta tipicamente 2÷4 ore dopo aver ingerito il cibo, specialmente quando i pasti contengono alti livelli di carboidrati semplici; dopo circa 4÷6 ore dall’assunzione di alimenti, la concentrazione di glucosio deriva principalmente dalla glicogenolisi epatica e tende a diminuire mano a  mano che ci si allontana, da un punto di vista temporale, dal pasto. Nel digiuno il corpo, come conseguenza della diminuita concentrazione di glucosio nel sangue e dell’esaurimento delle riserve organiche, per effetto dell’azione del glucagone, inizia a produrre glucosio (gluconeogenesi) a partire dai trigliceridi e dagli amminoacidi, frutto del catabolismo enzimatico delle proteine (soprattutto a livello muscolare): qualora siano presenti situazioni di stress, l’azione dell’asse HPA, attraverso il rilascio di cortisolo e catecolamine, incrementa la gluconeogenesi di origine proteica, rispetto a quella che utilizza come substrato la componente lipidica.

L’ipoglicemia a digiuno si verifica solitamente la mattina prima di mangiare o durante il giorno, soprattutto nel pomeriggio se si sono saltati i pasti, e può essere considerata la naturale conseguenza del digiuno; viceversa l’ipoglicemia reattiva è più comune nelle persone in sovrappeso e obese che sono resistenti all’insulina ed è tipicamente una risposta dell’organismo all’iperglicemia post-prandiale: il picco glicemico conseguente ad una alimentazione basata su zuccheri semplici, in un soggetto predisposto, induce una ipersecrezione di insulina che provoca un repentino calo glicemico, non accompagnato da una corretta distribuzione periferica dei carboidrati circolanti.

Sia nei soggetti giovani che in quelli anziani, il cervello può abituarsi a bassi livelli di glucosio con una riduzione notevole dei sintomi, a volte anche in presenza di alterazioni neuroglicopeniche; nei diabetici insulino-dipendenti, questo fenomeno è definito come ipoglicemia sintomatica in assenza di ipoglicemia e rappresenta un problema clinico significativo quando si cerca di migliorare il controllo glicemico; può essere considerata una forma di disglicemia ove è presente un normoglicemia reattiva ovvero il corpo producendo adrenalina è in grado di compensare l’ipoglicemia di cui presenta i sintomi, ma non i valori ematici.

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